Laktat begrenzt die Autoimmunität des ZNS, indem es HIF stabilisiert

Nature Band 620, Seiten 881–889 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Dendritische Zellen (DCs) spielen eine Rolle bei der Entwicklung und Aktivierung selbstreaktiver pathogener T-Zellen1,2. Genetische Varianten, die mit der Funktion von DCs verbunden sind, wurden mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht3,4, und DCs sind daher attraktive therapeutische Ziele für solche Krankheiten. Die Entwicklung von DC-zielgerichteten Therapien für Autoimmunität erfordert jedoch die Identifizierung der Mechanismen, die die DC-Funktion regulieren. Hier identifizieren wir mithilfe von Einzelzell- und Massentranskriptions- und Stoffwechselanalysen in Kombination mit zellspezifischen Genstörungsstudien einen Regelkreis negativer Rückkopplung, der in DCs wirkt, um die Immunpathologie zu begrenzen. Insbesondere stellen wir fest, dass Laktat, das von aktivierten DCs und anderen Immunzellen produziert wird, die Expression von NDUFA4L2 durch einen Mechanismus steigert, der durch den Hypoxie-induzierbaren Faktor 1α (HIF-1α) vermittelt wird. NDUFA4L2 begrenzt die Produktion mitochondrialer reaktiver Sauerstoffspezies, die XBP1-gesteuerte Transkriptionsmodule in DCs aktivieren, die an der Kontrolle pathogener Autoimmun-T-Zellen beteiligt sind. Wir entwickeln außerdem ein Probiotikum, das Laktat produziert und die Autoimmunität von T-Zellen durch die Aktivierung der HIF-1α-NDUFA4L2-Signalübertragung in DCs unterdrückt. Zusammenfassend identifizieren wir einen immunmetabolischen Weg, der die DC-Funktion reguliert, und entwickeln ein synthetisches Probiotikum für seine therapeutische Aktivierung.

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Diese Arbeit wurde durch die Zuschüsse NS102807, ES02530, ES029136 und AI126880 der National Institutes of Health (NIH) unterstützt; RG4111A1 und JF2161-A-5 von der National Multiple Sclerosis Society; RSG-14-198-01-LIB von der American Cancer Society; und PA-160408459 von der International Progressive MS Alliance (an FJQ). CMP wurde durch ein Stipendium von FAPESP BEPE (2019/13731-0) und von der Herbert R. & Jeanne C. Mayer Foundation unterstützt; GFL erhielt Unterstützung durch ein Stipendium des Schwedischen Forschungsrats (2021-06735); CG-V. wurde durch ein Postdoktorandenstipendium der Alfonso Martin Escudero Foundation und durch ein Postdoktorandenstipendium (ALTF 610-2017) der European Molecular Biology Organization unterstützt; C.-CC erhielt Unterstützung durch ein Postdoktorandenforschungsprogramm im Ausland (104-2917-I-564-024) des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie, Taiwan; CMR-G. wurde durch ein Doktorandenstipendium der FPU des Ministeriums für Wirtschaft und Wettbewerbsfähigkeit und durch das FEDERER-Programm der Europäischen Union unterstützt; MAW wurde vom NIH (1K99NS114111, F32NS101790 und T32CA207201), dem Programm für interdisziplinäre Neurowissenschaften und der Women's Brain Initiative am Brigham and Women's Hospital unterstützt; TI wurde durch ein EMBO-Postdoktorandenstipendium (ALTF: 1009–2021) unterstützt und H.-GL wurde durch das Basic Science Research Program der National Research Foundation of Korea (NRF) unterstützt, das vom Bildungsministerium finanziert wurde (2021R1A6A3A14039088). Wir danken L. Glimcher und JR Cubillos Ruiz für die Bereitstellung von ItgaxCreXbp1flox-Mäusen; S. McSorley für die Bereitstellung des S. typhimurium-Stammes; H. Xu und M. Lehtinen für die Bereitstellung von Schulungen zur CSF-Extraktion; alle Mitglieder des FJQ-Labors für Beratung und Diskussion; R. Krishnan für technische Unterstützung bei Durchflusszytometriestudien; und das NeuroTechnology Studio am Brigham and Women's Hospital für den Zugang zu Seahorse-Instrumenten.

Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA

Liliana M. Sanmarco, Joseph M. Rone, Carolina M. Polonio, Gonzalo Fernandez Lahore, Federico Giovannoni, Kylynne Ferrara, Cristina Gutierrez-Vazquez, Agustin Plasencia, Camilo Faust Akl, Payal Nanda, Evelin S. Heck, Zhaorong Li, Hong- Gyun Lee, Chun-Cheih Chao, Claudia M. Rejano-Gordillo, Pedro H. Fonseca-Castro, Tomer Illouz, Mathias Linnerbauer, Jessica E. Kenison, Rocky M. Barilla, Daniel Farrenkopf, Nicholas A. Stevens, Gavin Piester, Elizabeth N. Chung, Vijay K. Kuchroo, Michael A. Wheeler, Roni Nowarski und Francisco J. Quintana

Evergrande Center for Immunologic Diseases, Harvard Medical School, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA

Joseph M. Rone, Gonzalo Fernandez Lahore, Rocky M. Barilla, Vijay K. Kuchroo und Roni Nowarski

Synlogic Therapeutics, Cambridge, MA, USA

Ning Li, Anna Sokolovska, David Hava und Jose M. Lora

Broad Institute of MIT und Harvard, Cambridge, MA, USA

Lucas Dailey, Michael A. Wheeler, Clary Clish und Francisco J. Quintana

Severo Ochoa Molecular Biology Center UAM-CSIC, Autonome Universität Madrid, Madrid, Spanien

Eduardo Balsa

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LMS, JMR, CMP, GFL, FG, KF, CG-V., NL, AS, AP, CFA, PN, ESH, H.-GL, C.-CC, CMR-G., PHF-C., ML , JEK, RMB, DF, GP, ENC, NAS und LD führten In-vitro- und In-vivo-Experimente, FACS- und Genomexperimente durch. LMS, ZL und MAW führten bioinformatische Analysen durch. TI führte eine unvoreingenommene Quantifizierung histologischer Proben durch. JMR, CC, VKK und RN steuerten Reagenzien bei. LMS, NL, DH, AS, JML und FJQ haben technische Probiotika entwickelt und hergestellt. LMS, EB und FJQ diskutierten und interpretierten die Ergebnisse und verfassten das Manuskript mit Beiträgen der anderen Co-Autoren. FJQ konzipierte und überwachte die Studie und redigierte das Manuskript.

Korrespondenz mit Francisco J. Quintana.

NL, AS, DH und JML waren während eines Teils dieser Studie Mitarbeiter von Synlogic Therapeutics. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature dankt Greg Delgoffe, Lawrence Steinman und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

a, Einheitliche Mannigfaltigkeitsnäherung und -projektion (UMAP) mit Darstellung von ZNS-DCs, die während der EAE durch scRNA-seq analysiert wurden. b, GSEA der Hypoxieaktivierung in DC-Untergruppen (cDC1, cDC2 und pDC) aus dem scRNA-seq-Datensatz53. c,d, Repräsentatives Punktdiagramm (c) und Durchflusszytometrieanalyse (d) der HIF-1α-Expression in cDC1s (CD8+CD11b−), cDC2s (CD8−CD11b−) und pDCs (B220+) der Milz 25 Tage nach der EAE-Induktion WT-Mäuse (n = 5 Mäuse pro Gruppe). e, Gating-Strategie zur Analyse von CD4+-T-Zellen im ZNS von Mäusen, die EAE ausgesetzt waren. f, IFNγ+, IFNγ+IL-17+ CD4+ T-Zellen in der Milz von WT- (n = 5) und HIF-1αItgax-Mäusen (n = 4), die EAE ausgesetzt waren. g, h, Zytokinproduktion (20 μg/ml MOG33–55) (g) und proliferative Erinnerungsreaktion auf ex vivo MOG35–55-Restimulation (h) von Splenozyten, die aus Mäusen aus (f (n = 3 für WT IFNγ, n = 4 für HIF-1αItgax IFNγ, IL-17 und WT GM-CSF, n = 5 sonst). i, Absolute Anzahl von DCs im ZNS von WT- und HIF-1αItgax-Mäusen (n = 5 Mäuse pro Gruppe). j–l, Heatmap (j), IPA (k) und GSEA-Analyse (l) der RNA-Sequenz von DCs, die aus dem ZNS von WT- oder HIF-1αItgax-Mäusen isoliert wurden, die EAE ausgesetzt waren. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des ungepaarten Student-t-Tests für f und durchgeführt g und zweifaktorielle ANOVA, gefolgt von Šídáks Mehrfachvergleichstest für h. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardabweichung angezeigt

Quelldaten

a, mRNA-Expression der gezeigten Gene in BMDCs, die aus WT-Mäusen isoliert wurden, die entweder mit Vehikel oder LPS behandelt und Normoxie oder Hypoxie ausgesetzt waren (n = 3 pro Gruppe). b, mRNA-Expression der gezeigten Gene in BMDCs, die aus mit LPS und ML228 behandelten WT-Mäusen isoliert wurden , DFX oder nach Vhl-Knockdown (siVhl) (n = 3 – für Il1b nach LPS, Il12a und Tnf für siVhl, sonst n = 4). c, Vhl-Expression in siVhl-behandelten BMDCs von b (n = 3 für siNT, n = 4 für siVhl). d, Ifng- und Il17a-Expression in 2D2+ CD4+ T-Zellen, kokultiviert mit WT-BMDCs, vorstimuliert mit LPS und ML228, DFX oder siVhl (n = 4 pro Gruppe). e, f, HIF-1α MFI (e) und Häufigkeit lebensfähiger Zellen (f) von BMDCs nach LPS-Stimulation und Normoxie oder Hypoxie (n = 6 für Lebensfähigkeit nach Hypoxie, n = 4 ansonsten). g,h, Versuchsaufbau (g) und S. thyphimurium-KBE-Quantifizierung (h) im Blinddarm von WT-Mäusen (n = 4) und HIF-1αItgax-Mäusen (n = 5) 14 Tage nach der Infektion. i,j, S2W1 Tetramer-spezifische (i) und IFNγ+ und IL-17+ (j) CD4+ T-Zellen im Dickdarm von Mäusen aus h. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Tukey, Dunnett oder Šídák für ausgewählte Mehrfachvergleiche für a, b, d–f oder dem ungepaarten Student-t-Test für c, hj durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

Quelldaten

a,b, Repräsentatives Histogramm (a) und MFI (b) der HIF-1α-Expression in BMDCs, die aus WT-Mäusen isoliert und mit Vehikel, LPS, L-LA oder sowohl LPS als auch L-LA behandelt wurden (n = 3 für Vehikel, n = 4 sonst). c, HIF-1α-Luciferase-Aktivität in BMDCs, die aus FVB.129S6-Gt(ROSA)26Sortm2(HIF1A/luc)Kael/J-Mäusen isoliert und mit L-LA behandelt wurden (n = 5 pro Gruppe). d, Hif1a-Expression in BMDCs, die mit Vehikel oder LPS behandelt wurden (n = 3 pro Gruppe). e, L-LA-Produktion von WT-Maus-BMDCs, die mit Vehikel oder LPS behandelt und Normoxie- oder Hypoxiebedingungen ausgesetzt wurden (n = 4 pro Gruppe). f, mRNA-Expression der gezeigten Gene in WT-Maus-BMDCs, die mit Vehikel oder LPS und unterschiedlichen Konzentrationen von L-LA behandelt wurden (n = 4 für Il1b LPS+LA 0,1 mM, Il23a LPS+LA 0,1, 1 und 10 mM und Tnf LPS+LA). 1 mM, sonst n = 4). g, mRNA-Expression der gezeigten Gene in menschlichen DCs nach HIF1A-Knockdown (siHIF1A) oder Kontrolle (siNT), behandelt mit LPS und L-LA oder D-LA (n = 3 pro Gruppe). h–j, mRNA-Expression der gezeigten Gene in WT-Maus-BMDCs nach Slc16a1-Knockdown (siSlc16a1) oder Kontrolle (siNT) (h, i) oder Behandlung mit dem MCT1-Antagonisten AZD3965 (j), behandeltem LPS und L-LA (n = 3). pro Gruppe). Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Tukey, Šídák oder Holm-Šídák für ausgewählte Mehrfachvergleiche für b,e–h,j oder dem ungepaarten Student-t-Test für c,d,i durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a, mRNA-Expression der gezeigten Gene in Milz-DCs, die aus WT- oder HIF-1αItgax-Mäusen isoliert wurden, die mit LPS oder LPS und L-LA stimuliert wurden (n = 3–4 pro Gruppe). b,c, mRNA-Expression von Hif1a (b) oder HIF1A (c) nach Knockdown in Maus-BMDCs (b) und menschlichen DCs (c) (n = 4 für siHif1 in BMDCs, n = 3 ansonsten). d, Absolute Anzahl von HIF-1α+ DCs nach Behandlung mit D-LA oder LPS mit D-LA (n = 3 für Medien und LPS+D-LA 1 mM, n = 4 ansonsten). e, mRNA-Expression der gezeigten Gene in Milz-DCs von WT-Mäusen nach 6-stündiger LPS-Behandlung mit oder ohne D-LA-Behandlung (1 mM) (n = 7 für Il12a bei LPS-Behandlung, n = 3 für Il23a bei LPS und LPS+D- LA und Tnf in LPS, sonst n = 4). f, Ifng- und Il17a-Expression in 2D2+ CD4+ T-Zellen kokultivierten DCs, die mit LPS oder LPS und D-LA (1 mM) vorbehandelt wurden (n = 3 für LPS-behandelte Zellen, n = 4 ansonsten). Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Tukey, Šídák oder Dunnett für ausgewählte Mehrfachvergleiche für a und d oder dem ungepaarten Student-t-Test für b, c, e, f durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a, ECAR in BMDCs, die aus WT- oder HIF-1αItgax-Mäusen nach Glucose-, Oligomycin- und 2-DG-Behandlung isoliert wurden (n = 10 WT- und 20 HIF-1α-KO-Replikationsvertiefungen). b, Glykolyse und glykolytische Kapazität in WT- und HIF-1αItgax-BMDCs aus a (n = 10 WT- und 17 HIF-1α-KO-Replikationsvertiefungen). c, 2-NBDG-Aufnahme und Slc2a1-Expression in BMDCs, die aus WT- und HIF-1αItgax-Mäusen isoliert und mit LPS stimuliert wurden (n = 4–6 pro Gruppe). d, Transaktivierung des Ndufa4l2-Promotors in Ndufa4l2-Luciferase-transfizierten DC2.4-Zellen, die 24 Stunden lang mit L-LA oder LPS behandelt wurden (n = 3 pro Gruppe). e, OCR in BMDCs, die aus WT- oder HIF-1αItgax-Mäusen isoliert und entweder mit einem leeren Plasmid oder einem Ndufa4l2-Überexpressionsplasmid transfiziert wurden (n = 6 für WT, ansonsten n = 5). f, Ndufa4l2-Expression nach Transfektion mit Ndufa4l2-oxerexpressionsplasmid oder Stummschaltung mit siRNA (n = 3 pro Gruppe). g, mRNA-Expression der gezeigten Gene in WT-Maus-BMDCs nach Ndufa4l2-Knockdown (siNdufa4l2) oder Kontrollen (siNT), stimuliert mit LPS und behandelt mit oder ohne D-LA für 6 Stunden (n = 5 für Il23a siNT LPS + D-LA, n = 6 sonst). Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des ungepaarten Student-t-Tests für b,c,f und einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Šídák oder Holm-Šídák für ausgewählte Mehrfachvergleiche für d,e,g durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a, mRNA-Expression der gezeigten Gene in BMDCs, die aus WT-Mäusen isoliert und 6 Stunden lang mit LPS und MitoPQ oder L-LA stimuliert wurden (n = 3–4 pro Gruppe). b, mRNA-Expression der gezeigten Gene in BMDCs, die aus WT-Mäusen isoliert und 6 Stunden lang mit MitoPQ behandelt wurden (n = 4–5 pro Gruppe). c, 13C-Einbau in TCA-Zwischenprodukte in BMDCs, die aus WT-Mäusen isoliert und 1 Stunde lang mit einheitlich markiertem 13C-Lactat (L-LA*), L-LA oder LPS behandelt wurden (n = 3 pro Gruppe). d, intrazelluläre Pyruvatspiegel in WT-BMDCs nach einstündiger Behandlung mit LPS, L-LA oder D-LA (n = 4 pro Gruppe). e, f, mtROS-Produktion (e) und mRNA-Expression der gezeigten Gene (f) in WT-BMDCs, die mit LDH-Inhibitoroxamat, L-LA oder LPS vorbehandelt wurden (n = 3–4 pro Gruppe). g, mRNA-Expression der gezeigten Gene in Milz-DCs, die aus WT- oder HIF-1αItgax-Mäusen isoliert und dann 6 Stunden lang mit LPS oder Pyruvat behandelt wurden (n = 3–4 pro Gruppe). Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Tukey, Šídák oder Dunnett für ausgewählte Mehrfachvergleiche für a, e–g und den ungepaarten Student-t-Test für b durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a,b, sXbp1/Xbp1-mRNA-Verhältnis in BMDCs, die aus WT-Mäusen isoliert und mit LPS oder LPS+D-LA (a) und LPS, mitoPQ oder mitoTempo (MitoTP) (b) für 6 Stunden behandelt wurden (n = 4 pro Gruppe) . c, d, XBP1-Rekrutierung für die Il1b-, Il6- und Il23a-Promotoren in WT-BMDCs, die 6 Stunden lang mit LPS und MitoPQ (c) oder LPS und ML228 (d) behandelt wurden. e, Gesamtzahl der IFNγ+- und IL-17+-CD4+-Milz-T-Zellen in WT-Mäusen (n = 3–4) und Xbp1Itgax-Mäusen (n = 4) 30 Tage nach der EAE-Induktion. f, g, Wärmekarte (f) und IPA (g) in ZNS-DCs von WT-Mäusen (n = 4) und Xbp1Itgax-Mäusen (n = 5) 30 Tage nach der EAE-Induktion. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung des ungepaarten Student-t-Tests für a,ce und einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Šídák für ausgewählte Mehrfachvergleiche für b durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a, EAE-Entwicklung von Mäusen nach Vehikelinjektion (n = 9), intraperitonealer (ip) (n = 10), nasaler oder intravenöser (iv) (n = 5 pro Gruppe) L-LA- oder D-LA-Verabreichung. b, IFNγ+, IFNγ+IL-17+ und IL-17+ CD4+ T-Zellen im ZNS, isoliert aus Mäusen 28 Tage nach EAE-Induktion (n = 3–4 pro Gruppe). c–f, Heatmap (c), GSEA (d) und IPA (e, f) Analyse der RNA-Sequenz von Milz-DCs, die aus Mäusen isoliert wurden, die mit Vehikel, L-LA (e) und D-LA (f) behandelt wurden 28 Tage nach EAE-Induktion. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer zweifaktoriellen ANOVA für a und einer einfaktoriellen ANOVA mit Dunnetts Post-hoc-Test für ausgewählte Mehrfachvergleiche für b durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a, L-LA- und D-LA-Konzentration im Plasma von naiven und Spitzen-EAE-WT-Mäusen (n = 5 pro Gruppe). b, Schematische Darstellung der Genomsequenzierung von EcNLac- und Eltern-EcN-Stämmen. c, Schematische Darstellung des Plasmids, das zur Induktion der ldhA-Expression im gentechnisch veränderten EcNLac-Stamm verwendet wird. d, EcNGFP-Reporterstamm. e, GFP-Expression in EcNGFP nach Aktivierung bei 37 °C. f,g, D-LA-Konzentration im Plasma (f) und Dickdarmgewebe (g) nach EcNLac- oder EcN-Verabreichung (n = 5–9 Mäuse pro Gruppe). h, D-LA-Konzentration im Liquor und ZNS-Lysat von naiven (n = 4–5) und EAE- (n = 3) WT-Mäusen nach EcNLac-Verabreichung, dargestellt im Verhältnis zu den D-LA-Konzentrationen in mit EcN behandelten Mäusen. i, Prozentsatz der HIF-1α+ DCs an der Gesamtzahl der DCs, die aus Dünndarm- und Dickdarmgewebe von mit EcN (n = 3–5) oder EcNLac (n = 3–4) behandelten Mäusen isoliert wurden. j,k, Heatmap (j) und GSEA (k)-Analyse der RNA-Sequenz von DCs, die aus dem Dünndarm von mit EcN (n = 3) oder EcNLac (n = 4) behandelten Mäusen isoliert wurden. l,m, EcNLac-KBE im Blut, isoliert von naiven und Spitzen-EAE-Mäusen, die eine Woche lang täglich mit EcNLac behandelt wurden (l), und EcNGFP im Blut 1, 4 und 24 Stunden nach der oralen Sondengabe (m). Die CFU-Werte im Dünndarm werden als Positivkontrollen angezeigt (n = 4–5 pro Gruppe). n, Experimentelles Design zur Beurteilung der Wirkung der täglichen oder wöchentlichen Verabreichung von EcNLac auf den EAE-Krankheitsverlauf. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer zweifaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Šídák für e,f und einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Dunnett für ausgewählte Mehrfachvergleiche für i durchgeführt. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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a, Milz-IFNγ+- und IL-17+CD4+-T-Zellen, isoliert 20 Tage nach EAE-Induktion aus WT-Mäusen, die mit EcN (n = 5–6) oder EcNLac (n = 5) behandelt wurden, und HIF-1αItgax-Mäusen, die mit EcN behandelt wurden (n =). 3) oder EcNLac (n = 3). b,c, Proliferative Recall-Reaktion auf Ex-vivo-MOG35–55-Restimulation (b) und Zytokinproduktion (20 μg ml–1 MOG33–55) (c) von Splenozyten, die 20 Tage nach der EAE-Induktion aus WT-Mäusen isoliert wurden, denen täglich EcN verabreicht wurde (n = 4–8) oder EcNLac (n = 3–8). d–g, EAE-Entwicklung (d), IFNγ+- und IL-17+CD4+-T-Zellen im ZNS (e) und in der Milz (f) und Splenozytenproliferations-Recall-Reaktion (g) auf ex vivo MOG35–55-Restimulation behandelter WT-Mäuse wöchentlich mit EcN (n = 4–5) oder EcNLac (n = 4–5). h, KBE in Leber und Blinddarm von mit S. thyphimurium infizierten WT-Mäusen nach täglicher oder wöchentlicher Verabreichung von EcN (n = 5) oder EcNLac (n = 4–5). i–k, Prozentsatz von S2W1-Tetramer+ an den gesamten CD4-T-Zellen im Dickdarm (i) und in der Leber (j) und repräsentative S2W1-Tetramer-Färbung von CD4-T-Zellen in der Leber (k) bei Mäusen aus h. l,m, HIF-1α MFI in Neutrophilen, Monozyten und T-Zellen (l) und Anzahl der HIF-1α+ DCs (m) im Dünndarm als Ergebnis täglicher EcN (n = 5–8) oder EcNLac (n = 5) Behandlung von WT-Mäusen für eine Woche. Die statistische Analyse wurde unter Verwendung einer einfaktoriellen ANOVA mit dem Post-hoc-Test von Dunnett für ausgewählte Mehrfachvergleiche für eine zweifaktorielle ANOVA durchgeführt, gefolgt von Šídáks Mehrfachvergleichstest für b,d,g und dem ungepaarten Student-t-Test für c,e,f ,M. Die Daten werden als Mittelwert ± Sem angezeigt

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Nachdrucke und Genehmigungen

Sanmarco, LM, Rone, JM, Polonio, CM et al. Laktat begrenzt die Autoimmunität des ZNS, indem es HIF-1α in dendritischen Zellen stabilisiert. Natur 620, 881–889 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06409-6

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Eingegangen: 09. November 2021

Angenommen: 06. Juli 2023

Veröffentlicht: 09. August 2023

Ausgabedatum: 24. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06409-6

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Laktat begrenzt die Autoimmunität des ZNS, indem es HIF stabilisiert