Forscher entwickeln neue Methode, die den therapeutischen Angriff auf Laktattransporter ermöglicht

28. Juli 2023

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vom CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften

Wissenschaftler des Giulio Superti-Furga Lab am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, haben eine neue Methode entwickelt, die die Entdeckung spezifischer Inhibitoren eines Laktattransporters im Zusammenhang mit Krebs und anderen Krankheitsbereichen ermöglicht. Die im Testsystem identifizierte Verbindung könnte einen neuen Ansatzpunkt für die Krebsbehandlung darstellen. Die Studie wurde jetzt in Cell Chemical Biology veröffentlicht.

Transporterproteine ​​– einschließlich ihrer größten Klasse, der Familie der gelösten Träger (SLC) – sind Proteine, die sich hauptsächlich in der Zellmembran befinden und für die Zufuhr und Entfernung von Nährstoffen wie Aminosäuren, Zuckern und Nukleotiden in einer Zelle verantwortlich sind. Sie sind Schlüsselakteure des Zellstoffwechsels und spielen eine wesentliche Rolle bei Gesundheit und Krankheit. Trotz ihrer wichtigen physiologischen Rolle und obwohl sie als attraktive therapeutische Ziele gelten, wurden die meisten SLCs noch nicht ausreichend pharmakologisch untersucht.

Genau daran arbeiten zahlreiche Wissenschaftler der Forschungsgruppe von Superti-Furga, wissenschaftlicher Direktor am CeMM, dem Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften, und Professor an der Medizinischen Universität Wien. Sie haben nun eine Methode entwickelt, um auf die Laktattransporter SLC16A1 und SLC16A3 abzuzielen, die mit bestimmten Krebsarten und anderen Krankheiten in Zusammenhang stehen.

Laktat, ein Endprodukt der Glykolyse, ist vor allem als Stoffwechselabfallprodukt bekannt, wird aber auch als Energiequelle genutzt. Tatsächlich wurde gezeigt, dass in vielen Geweben stark glykolytische Zellen Laktat absondern, das dann von benachbarten Zellen als Energiequelle genutzt wird. Dies wurde beispielsweise in der Skelettmuskulatur, im Gehirn, in den Hoden und in der Tumormikroumgebung (TME) beobachtet. Laktat wird überwiegend von Mitgliedern der SLC16-Familie durch die Membran transportiert. Von den vier wichtigsten Laktattransportern schreiben Studien insbesondere den Genen SLC16A1 (MCT1) und SLC16A3 (MCT4) eine zentrale Rolle zu.

Superti-Furga erklärt: „Seit mehr als einem Jahrhundert wissen wir, dass Tumorzellen dazu neigen, stark glykolytisch zu sein, und dass die Laktatkonzentration in Tumoren extreme Werte erreichen kann. Aber erst vor relativ kurzer Zeit beginnen wir, die Folgen davon zu verstehen.“ Dies. Beispielsweise tragen die hohen Laktatwerte zur Unterdrückung von Immunzellen in den Tumoren oder zur Entwicklung von Resistenzen gegen die Behandlung bei. Eine Schlüsselrolle spielen dabei Laktattransporter, allen voran SLC16A1 und SLC16A3, die als „Major“ bezeichnet werden Laktat-Importeur und Haupt-Laktat-Exporteur. Beide Transporter gelten als vielversprechende Angriffspunkte für Medikamente.“

Der Erstautor der Studie, Vojtech Dvorak, Ph.D. Student im Labor von Superti-Furga fügt hinzu: „Eines der größten Hindernisse für die Entwicklung neuartiger Medikamente, die auf SLCs abzielen, sind die häufigen funktionellen Redundanzen zwischen mehreren Transportern, die in Zellen vorhanden sind. Dies macht es sehr schwierig, die Auswirkungen eines Potenzials zu isolieren.“ Wirkstoffkandidaten auf einem einzelnen Transporter und bestimmen so die Selektivität.

„In einem unserer früheren Projekte haben wir in mehreren Zellmodellen eine synthetische Letalität zwischen SLC16A1 und SLC16A3 festgestellt. Das bedeutet, dass die Zelle normalerweise beide Transporter hat und einer von ihnen entweder durch das Medikament oder das Gen für einen davon gehemmt wird.“ Wenn einer von ihnen verloren geht, kann der andere Transporter dies kompensieren. Wenn jedoch beispielsweise das SLC16A1-Gen verloren geht, ist die Zelle für ihr Überleben auf SLC16A3 angewiesen (und umgekehrt). Das haben wir durch die Schaffung mehrerer Zelllinien erkannt „Abhängig von einem der unterschiedlichen Laktattransporter können wir sie nutzen, um nach hochselektiven Medikamenten zu suchen“, fügte er hinzu.

In der Studie beschreiben die Wissenschaftler die Entwicklung des Assaysystems namens Paralog-dependent isogenic cell assay, kurz PARADISO, und dessen Verwendung zur Entwicklung einer hochselektiven chemischen Sonde namens slCeMM1, die auf SLC16A3 abzielt.

Superti-Furga kommt zu dem Schluss: „Das Fehlen spezifischer zellbasierter Tests ist ein Problem für viele vielversprechende Wirkstoffziele, nicht nur für SLCs. Die Logik des PARADISO-Testsystems sollte grundsätzlich breit anwendbar und hilfreich bei der Suche nach neuen therapeutischen Zielen sein.“

Mehr Informationen: Giulio Superti-Furga, Paralog-abhängige isogene Zellassay-Kaskade erzeugt hochselektive SLC16A3-Inhibitoren, Cell Chemical Biology (2023). DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.029. www.cell.com/cell-chemical-bio … 2451-9456(23)00204-0

Zeitschrifteninformationen:Zellchemische Biologie

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